Синдро́м Да́уна (трисомия по хромосоме 21) — одна из форм геномной патологии, при которой чаще всего кариотип представлен 47 хромосомами вместо нормальных 46, поскольку хромосомы 21-й пары, вместо нормальных двух, представлены тремя копиями (трисомия, см. также плоидность). Существует ещё две формы данного синдрома: транслокация хромосомы 21 на другие хромосомы (чаще на 15, реже на 14, ещё реже на 21, 22 и Y-хромосому) — 4 % случаев, и мозаичный вариант синдрома — 5 %.
Синдром получил название в честь английского врача Джона Дауна (John Down), впервые описавшего его в 1866 году. Связь между происхождением врождённого синдрома и изменением количества хромосом была выявлена только в 1959 году французским генетиком Жеромом Леженом.
Слово «синдром» означает набор признаков или характерных черт. При употреблении этого термина предпочтительнее форма «синдром Дауна», а не «болезнь Дауна».[1]
Первый Международный день человека с синдромом Дауна был проведён 21 марта 2006 года. День и месяц были выбраны в соответствии с номером пары и количеством хромосом.
История
Английский врач Джон Лэнгдон Даун первый в 1862 году описал и охарактеризовал синдром, впоследствии названный его именем, как форму психического расстройства. Широко известным понятие стало после опубликования им доклада на эту тему в 1866 году. Из-за эпикантуса Даун использовал термин монголоиды (синдром же называли «монголизмом»). Представление о синдроме Дауна было очень привязано к расизму вплоть до 1970-х годов.
В ХХ веке синдром Дауна стал достаточно распространённым. Больные наблюдались, но только малая часть симптомов могла быть купирована. Большинство больных умирали младенцами или детьми. С возникновением евгенического движения в 33-х из 48 американских штатов и в ряде других стран начали программы по принудительной стерилизации лиц с синдромом Дауна и сопоставимыми степенями инвалидности. Это также входило в программу умерщвления Т-4 в нацистской Германии. Судебные проблемы, научные достижения и протесты со стороны общества привели к отменам таких программ в течение десятилетия после окончания Второй Мировой Войны.
До середины XX века причины синдрома Дауна оставались неизвестными, однако была известна взаимосвязь между вероятностью рождения ребёнка с синдромом Дауна и возрастом матери, также было известно то, что синдрому были подвержены все расы. Существовала теория о том, что синдром вызван сочетанием генетических и наследственных факторов. Другие теории придерживались мнения, что он вызван травмами во время родов.
С открытием в 1950-х годах технологий, позволяющих изучать кариотип, стало возможно определить аномалии хромосом, их количество и форму. В 1959 году Жером Лежен обнаружил, что синдром Дауна возникает из-за трисомии 21-й хромосомы.
В 1961 году восемнадцать генетиков написали редактору «The Lancet», что Монгольский идиотизм «вводит коннотации в заблуждение» и что это «неловкий термин» и он должен быть изменён. «The Lancet» поддерживает название «синдром Дауна». Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) официально убрала название «монголизм» в 1965 году после обращения монгольских делегатов. Однако даже 40 лет спустя название «монголизм» появляется в ведущих медицинских пособиях, например в «Повсеместных и систематических патологиях» 4-го издания (2004), под редакцией профессора сэра Джеймса Андервуда. Защитники прав больных и родители больных приветствовали ликвидацию монголоидного ярлыка, повешенного на их детей. Первая группа в США, Монголоидный Совет Развития, изменила своё название на «Национальная ассоциация синдрома Дауна» в 1972 году.
В 1975 году Национальный институт здравоохранения США провёл конференцию по стандартизации номенклатуры. Они рекомендовали ликвидацию притяжательной формы:
Требуется прекратить использование притяжательной формы по отношении к эпониму, так как первооткрыватель не страдал от данного расстройства.
Несмотря на это, название «синдром Дауна» до сих пор используется во всех странах.
Причины возникновения синдрома Дауна
Клетки организма здорового человека содержат 46 хромосом (23 пары), каждая их которых несет определенную часть генетической информации и влияет на развитие определенных характеристик организма. В медицине все пары хромосом пронумерованы от 1 до 23.
Причиной возникновения синдрома Дауна является утроение 21 хромосомы. Это значит что в клетках организма больного синдромом Дауна имеется не 2 хромосомы из 21 пары, а три.
Наиболее распространенная форма синдрома Дауна – стандартная трисомия (полное утроение 21 хромосомы во всех клетках организма). На долю этой формы приходится 94% от всех случаев болезни.
Реже (примерно, 4% случаев) встречается транслокация (смещение) 21 пары хромосомы на другие хромосомы.
Мозаичная форма (примерно, 2% случаев) – это наиболее редкая форма синдрома Дауна, при которой утроенную 21 хромосому содержат только некоторые клетки организма больного, а сами по себе больные имеют нормальный внешний вид и интеллект, но подвержены большому риску рождения ребенка с синдромом Дауна.
Наиболее частые причины утроения 21 хромосомы и возникновения синдрома Дауна это:
немолодой возраст родителей: мать старше 35 лет, отец старше 45 лет
слишком молодой возраст матери (до 18 лет)
близкородственные браки
Возникновение синдрома Дауна
Риск рождения
ребенка с синдромом Дауна повышается с возрастом родителей из-за нарушения
развития женских половых клеток, а также (примерно, в 25% случаев) из-за
нарушения образования мужских половых клеток.
Показано, что с возрастом процесс деления и созревания половых клеток родителей
становится менее точным, в частности увеличивается риск того, что в процессе
созревания половые клетки (яйцеклетки или сперматозоиды) получат на 1 хромосому
больше, чем это необходимо. Если такая дефектная половая клетка будет
участвовать в оплодотворении, то развившийся из нее зародыш будет иметь 46
хромосом + 1 (в случае синдрома Дайна дополнительная 21 хромосома), что окажет
соответствующее влияние на его развитие.
Данное заболевание
возникает случайно. Как известно синдром Дауна не предписывается какому-либо
поведению или влиянию факторов окружающей среды. Возможность того, что ребенок
родится с синдромом Дауна, составляет 1%, независимо от возраста матери.
Однако, возможность возникновения синдрома Дауна повышается с возрастом матери.
У родителей ребенка с синдромом Дауна, связанным с замещенной трисомией 21 пары
хромосом, высокая вероятность того, что при следующих беременностях синдром
Дауна может повториться. Замещение хромосомы возникает, когда кусочек одной
хромосомы прикрепляется к другой. Если в результате оплодотворенная яйцеклетка
имеет набор в 14 хромосом с кусочком хромосомы из 21 пары, то репродуктивные
клетки будут иметь набор из 21 хромосом. Если даже у человека не наблюдается
видимых проявлений синдрома Дауна то, он все же является «носителем» гена
синдрома Дауна.
Однако тем родителям, у которых ребенок болен синдромом Дауна, важно
осознавать, что они сами не являются «носителями» синдрома Дауна. В таких ситуациях,
нет риска развития синдрома Дауна при последующих беременностях.
Учеными долгое время проводились исследования, касающиеся дефектов, возникающих
на участке 21 пары хромосом. В 88% случаях дополнительная копия хромосомы 21
приобретается от матери. В 8% случаев она приобретается от отца. В оставшихся
2% всех случаев синдром Дауна возникает ввиду митотических ошибок - ошибок при
делении клетки, которые возникают после процесса оплодотворения, при соединении
яйцеклетки и сперматозоида.
Возраст матери и синдром Дауна
Ученые выявили такую закономерность, что с возрастом матери увеличивается
вероятность синдрома Дауна. Поэтому, у более взрослой женщины большая
вероятность того, что у нее родится ребенок с синдромом Дауна. Однако при
сравнении с общими показателями, у более взрослых женщин рождается меньше
детей, т.е. женщины не склонны рожать детей в более позднем возрасте. Только 9
% всех беременностей возникает у женщин, которые старше 35 лет, но только около
25 % всех детей, которых рождаются от взрослых матерей, имеют синдром Дауна.
Возникновение синдрома Дауна зависит от возраста матери. Многие врачи
рекомендует проходить специальное обследование тем женщинам, которые старше 35
лет и они планируют забеременеть. Вероятность того, что у женщины моложе 30 лет
родиться ребенок с синдромом Дауна составляет менее чем 1 из 1,000, но шанс
родить ребенка с этим заболевание возрастает у тех женщин, которые старше 35
лет. Как уже было отмечено ранее, с возрастом шанс развития этого заболевания
резко увеличивается, так если женщине старше 42 лет, то риск составляет 1 из
60, а в возрасте 49 лет - 1 из 12.
Эпидемиология
График показывает вероятность возникновения синдрома Дауна в зависимости от возраста матери
Синдром Дауна не является редкой патологией — в среднем наблюдается один случай на 700 родов; в данный момент, из-за пренатальной диагностики, частота рождения детей с синдромом Дауна уменьшилась до 1 к 1100. У мальчиков и у девочек аномалия встречается с одинаковой частотой.
Частота рождений детей с синдромом Дауна 1 на 800 или 1000. В 2006 году Центр по контролю и профилактике заболеваний оценил как один на 733 живорождённых в США (5429 новых случаев в год). Около 95 % из них по трисомии 21-й хромосомы. Синдром Дауна встречается во всех этнических группах и среди всех экономических классов.
Возраст матери влияет на шансы зачатия ребёнка с синдромом Дауна. Если матери от 20 до 24, вероятность этого 1 к 1562, если матери от 35 до 39, то 1 к 214, а в возрасте старше 45, вероятность 1 к 19. Хоть вероятность и увеличивается с возрастом матери, 80 % детей с данным синдромом рождаются у женщин в возрасте до 35 лет. Это объясняется более высокой рождаемостью в данной возрастной группе. По последним данным отцовский возраст, особенно если старше 42 лет, также увеличивает риск синдрома.
Современные исследования (по состоянию на 2008 год) показали, что синдром Дауна обусловлен также случайными событиями в процессе формирования половых клеток и/или беременности. Поведение родителей и факторы окружающей среды на это никак не влияют.
После аварии на Чернобыльской АЭС было обнаружено увеличение числа врождённых патологий в различных районах Белоруссии между 1986 и 1994 годами, однако оно было примерно одинаковым как в загрязнённых, так и в чистых районах. В январе 1987 года было зарегистрировано необычно большое число случаев синдрома Дауна, однако последующей тенденции к увеличению заболеваемости не наблюдалось.
Патофизиология
Кариотип (хромосомный набор) человека с синдромом Дауна. В 21-й паре три хромосомы вместо двух
Синдром Дауна — хромосомная патология, характеризующаяся наличием дополнительных копий генетического материала по 21-й хромосоме, либо полностью (трисомия), либо частично (например, за счёт транслокации). Последствия от наличия дополнительной копии сильно различаются в зависимости от степени копии, генетической истории и чистой случайности. Синдром Дауна встречается как у людей, так и у других видов (например был обнаружен у обезьян и мышей). Совсем недавно исследователи вывели трансгенных мышей с наличием 21-й человеческой хромосомы (в дополнение к стандартному набору мышей). Добавление генетического материала может проводиться в разных направлениях. Типичный человеческий кариотип обозначается как 46,XY (мужской) или 46,XX (женский) (различие в поле несёт Y-хромосома).
Трисомия — это наличие трёх гомологичных хромосом вместо пары в норме.
Синдром Дауна и сходные хромосомные аномалии чаще встречаются у детей, рождённых немолодыми женщинами. Точная причина этого неизвестна, но, по-видимому, она как-то связана с возрастом яйцеклеток матери.
Трисомия происходит из-за того, что во время мейоза хромосомы не расходятся. При слиянии с гаметой противоположного пола у эмбриона образуется 47 хромосом, а не 46, как без трисомии.
Трисомия 21-й хромосомы в 95 % случаев является причиной возникновения синдрома Дауна, и в 88 % случаев из-за нерасхождения материнских гамет и в 8 % — мужских.
Трисомия обычно вызвана нерасхождением хромосом при формировании половых клеток родителя (гамет), в этом случае все клетки организма ребёнка будут нести аномалию. При мозаицизме же нерасхождение возникает в клетке зародыша на ранних стадиях его развития, в результате чего нарушение кариотипа затрагивает только некоторые ткани и органы. Данный вариант развития синдрома Дауна называется «мозаичный синдром Дауна» (46, XX/47, XX, 21). Данная форма синдрома является как правило более лёгкой (в зависимости от обширности изменённых тканей и их расположения в организме), однако более трудна для пренатальной диагностики.
По данному типу синдром появляется в 1—2 % случаев.
Дополнительный материал 21-й хромосомы, вызывающий синдром Дауна, может появиться за счёт робертсоновских транслокаций в кариотипе одного из родителей. В данном случае длинное плечо 21-й хромосомы прикреплено к плечу другой хромосомы (чаще всего 14-й [45, XX, дер (14; 21) (q10; q10)]). Фенотип у человека с робертсоновскими транслокациями соответствует норме. Во время репродукции, нормальный мейоз повышает шанс на трисомию 21-й хромосомы и рождения ребёнка с синдромом Дауна. Транслокации с синдромом Дауна часто называют семейный синдром Дауна. Это не зависит от возраста матери и показывает скорее равную роль родительских организмов в появлении синдрома Дауна. Данный тип появления синдрома занимает 2—3 % от всех случаев.
Дублирование части хромосомы 21
Очень редко, но части хромосом могут делиться. Это создаст дополнительные копии некоторых, но не всех генов из 21-й хромосомы. Если продублируются фрагменты, обусловливающие физические и психологические проявления синдрома Дауна, то ребёнок родится с этим синдромом. Такое дублирование происходит крайне редко и не существует оценки периодичности данного явления.